阿法替尼引起的皮疹头皮痒(李进教授团队 - EGFR-TKI类药物主要不良反应的管理策略)

肺癌作为全球癌相关死亡的首要死因为大家熟知。非小细胞肺癌约占整个肺癌85%，具有多异质性和多种生物学特性的肿瘤。含铂双药联用方案是非小细胞肺癌的全身化疗的标准方案。

表皮生长因子受体(EGFR)突变是非小细胞肺癌(NSCLC)中最常见的突变类型，在我国，约40-50%的肺癌患者都存在表皮生长因子受体(EGFR)突变。

自2009年以来不少临床研究发现，吉非替尼在非吸烟的肺癌患者中疗效显著优于含铂双药化疗。表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）如吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼和阿法替尼在中国已成为EGFR突变阳性的晚期非小细胞肺癌的一线治疗药物，近期奥希替尼也获批用于二线治疗EGFR-T790M突变阳性的晚期NSCLC。

EGFR-TKI类药物在肺癌治疗中起着举足轻重的地位。EGFR-TKI类新药不断出现，疗效更好，适应证更广。

然而随着EGFR-TKI靶向药物的普遍应用，患者服药时间的延长，EGFR-TKI类药物的副作用也日渐凸显，包括痤疮样皮疹、甲沟炎、腹泻、口腔黏膜炎等。EGFR-TKI类靶向药物的安全管理显得尤为重要。

相对化疗而言，EGFR-TKI类药物有其特有的不良反应，包括如皮疹、甲沟炎、腹泻、口腔粘膜炎、肝损伤、间质性肺疾病等。如何管理好EGFR-TKI导致的不良反应，提高患者朋友们接受EGFR-TKI类药物治疗的依从性，成为临床上一个很重要的问题。

1.EGFR-TKI类药物相关性皮肤不良反应及其处理

EGFR-TKI类药物导致的皮肤不良反应，以皮疹/痤疮样皮疹和甲沟炎两类不良反应最为常见。不仅影响患者朋友们的生活质量，同时还有可能导致正常治疗无法继续，严重影响肿瘤的治疗效果。

皮肤不良反应（来自网络）

目前通用的分级标准是NCI针对皮肤不良反应制订的分级标准。痤疮样皮疹和甲沟炎的分级参考2017年NCI发布的CTCAE 5.0标准分级。

甲沟炎分级

1级丘疹和/或脓疱覆盖<10%体表面积，伴或不伴瘙痒和触痛。甲沟肿胀或红斑；甲周皮肤受损。

2级丘疹和/或脓疱覆盖10%-30% 体表面积，伴或不伴有瘙痒和触痛；伴心理影响；日常生活中工具使用受限；丘疹和/或脓疱覆盖>30% 体表面积，伴或不伴轻度症状需要局部治疗；需要口服给药；甲沟肿胀或红斑伴痛；甲板分离或脱落；日常生活中工具使用受限。

3级以上丘疹和/或脓疱覆盖>30% BSA伴中度或重度症状；生活自理受限；伴局部超感染，需要局部或静脉抗生素治疗或需要手术治疗。丘疹和/或脓疱累及任意体表范围，伴或不伴有瘙痒或触痛，与广泛超感染有关，需要静脉抗生素治疗。威胁生命。

痤疮样皮疹分级（来自网络）

出现皮疹如何预防?

首先要注意预防，从TKI类药物治疗开始，患者朋友们注意防晒，建议使用防晒系数（SPF≥30）的广谱防晒用品；每天保持皮肤的清洁与湿润，温水洗浴后适当涂抹保湿乳霜；EGFR-TKI类药物治疗过程中需穿宽松、透气的鞋子，坚持温水沐足后涂抹润肤霜，可预防足部皮疹的发生。

其次，要确保服药方法正确，即餐前1小时或餐后2小时口服。

出现皮疹如何处理?

对于1级痤疮样皮疹时，可使用1%-2%的红霉素；2级痤疮样皮疹时，可口服土霉素500 mg bid。治疗瘙痒时，可使用的抗组胺药包括：氯雷他定、苯海拉明。重度瘙痒者可使用加巴喷丁或普瑞巴林；三环类药物。

1级甲沟炎时，可外用1%红霉素、1 %四环素、1 %氯霉素软膏和2 0 %硝酸银。

对于出现3级以上皮疹及甲沟炎等不良反应时，建议患者朋友及时就诊。并应系统用药对症改善症状，必要时减量或暂停抗肿瘤靶向治疗，待皮疹改善后调整用药方案。

2. EGFR-TKI类药物相关性腹泻及其处理

腹泻采用的是NCI CTCAE 5.0分级标准。

1级：大便次数增加每天<4次；与基线相比，造瘘口排出物轻度增加。

2级：大便次数增加每天4次-6次；与基线相比，造瘘口排出物中度增加；日常生活中工具使用受限。

3级以上：大便次数增加每天≥7次；需要院治疗；与基线相比，造瘘口排出物重度增加；日常生活中自理能力受限。危及生命；需要紧急治疗。

腹泻（来自网络）

出现腹泻如何预防？

如何更加有效预防EGFR-TKI类药物所致腹泻？

（1）患者朋友们最好记录开始接受EGFR-TKI类药物治疗前6周的大便信息。

（2）同时应该记录在治疗开始前开始服用的其他药物以及其他临床状况。

（3）EGFR-TKI类药物治疗期间饮食方面需注意以下方面：应低脂低纤维饮食，忌食用咖啡因、酒精、奶制品、脂肪、纤维、橘子汁、葡萄汁以及辛辣食物，少食多餐；不得服用泻药，除非有医嘱。

出现腹泻如何处理？

对EGFR-TKI类药物导致腹泻的患者，如何管理及治疗？

1级-2级管理：

（1）密切观察，避免脱水；停用软便剂，每天饮用1升等渗液体；

（2）改变饮食（避免摄取乳制品、清淡饮食、少量多餐）；

（3）第2级腹泻持续时间超过48 h：及时就医，同时评估是否有脱水或电解质失衡的状况，并考虑给予输液，每天饮用1L-1.5L等渗液体。

1级-2级治疗：

（1）使用相同剂量的EGFR-TKI类药物继续治疗；

（2）使用洛哌丁胺、益生菌和思密达。洛哌丁胺从4 mg开始（2片），在此之后，每次腹泻后、或每隔4 h服用2 mg（1片）（最高剂量16 mg/d），直到排便停止达12 h为止；

（3）第2级腹泻持续时间超过48 h将暂停使用EGFR-TKI类药物，并继续使用洛哌丁胺（最高剂量 16 mg/d）、益生菌和思密达治疗，加用可待因（30 mg Bid）直到缓解至第1级以下，降低EGFR-TKI类药物原剂量，以低剂量重启治疗。

3级以上管理：

（1）患者朋友应住院监测，并采集粪便样本进行显微镜检查；

（2）每天给予静脉输液。

3级以上治疗：

（1）暂停使用EGFR-TKI类药物直到缓解至1级及以下，降低EGFR-TKI类药物原剂量，以低剂量重新治疗；

（2）使用洛哌丁胺（最高剂量16 mg/d）；

（3）予以益生菌和思密达治疗；若患者的嗜中性粒细胞增加，则考虑给予预防性抗生素治疗：严重者，应给予最佳支持治疗，同时停用EGFR-TKI类药物。

3.EGFR-TKI类药物相关性口腔粘膜炎及其处理

EGFR-TKI类药物引起的口腔粘膜炎，一般在用药开始2周左右出现 。主要表现为口腔粘膜溃疡，可引起疼痛、吞咽困难、味觉异常等，严重者可引起进食困难。

口腔粘膜炎（来自网络）

出现口腔粘膜炎如何预防？

患者朋友们在使用EGFR-TKI类药物之前，应接受口腔健康教育指导。

（1）完成日常个性化的口腔卫生维护，包括如何正确地选择及使用口腔保健品（牙刷、牙膏、牙线、牙缝刷、冲牙器）。

（2）如患者朋友口腔存在严重感染病灶应请口腔专科医师适度干预治疗。

（3）同时与我们肿瘤专科医师建立联系，以便对使用EGFR-TKI相关药物的患者朋友进行随诊，及时发现并干预1级和2级口腔粘膜炎，适时适度缓解症状，防止口腔粘膜炎发展成3级及以上。

出现口腔粘膜炎如何治疗？

1级：

（1）如溃疡疼痛影响进食，可在进食前使用利多卡因溶液、利多卡因凝胶或苯佐卡因糊剂涂布于溃疡处；

（2）进食少渣、滑润食物，避免酸、热、辛辣食物；

（3）每天进餐后即刻口腔清洁，使用小头软毛牙刷，刺激性小的牙膏。餐后使用4%碳酸氢钠含漱剂或0.12%氯己定含漱剂，每次10 mL，含漱3 min-5 min。之后可使用0.1%曲安奈德口内膏涂布于溃疡处，3次/天，促进愈合。

2级 ：

在1级治疗的基础上：（1）如口腔粘膜干燥可保持室内湿度适宜，保证每日水的摄入量；

（2）观察口腔是否发生多重（细菌、真菌、病毒）感染；

3级及以上 及时到医院就诊处理。

4.EGFR-TKI类药物相关性药物性肝损伤及其处理

出现药物性肝损伤如何预防？

（1）认真阅读EGFR-TKI类药物的说明书，了解药物肝毒性的整体情况，了解药物应用的禁忌证和注意事项；用药后严密监测肝损伤的发生，定期进行肝功能检测；

（2）如果肝功能损伤加重或恶化时，考虑终止用药等。

出现药物性肝损伤如何处理？

（1）及时停用可疑肝损伤药物；

（2）根据肝损伤的临床类型选用适当的药物治疗；

（3）ALT和AST持续上升，建议随时就医。

5.EGFR-TKI类药物相关性间质性肺疾病

间质性肺炎一般在使用EGFR-TKI类药物治疗后3-7周内发生。我国患者间质性肺炎不常见，发生率在1%左右，但一旦发生，如果未及时处理，很可能会导致患者死亡。

药物相关性间质性肺炎（来自网络）

出现间质性肺疾病如何预防？

在用药前：

如存在慢性阻塞性肺气肿的那个危险因素和已有肺间质纤维化的患者，应谨慎使用EGFR-TKI类药物。

在用药中：

（1）避免与胸部放疗同步进行，可采用序贯治疗的方法 ；

（2）避免与PD-1类药物同时使用；

（3）一旦出现新发的呼吸道症状或发热时，随时就医。

出现间质性肺疾病如何处理？

一旦发生间质性肺炎，不应贻误病情，建议立即就医治疗。

[参考文献]：1.Kimberly D.M, Ahmedin J, Rebecca L.S, Cancer Statistics, 2017. CA CANCER J CLIN,2017,67:7–30.

2.Mok TS, Wu YL, Thongprasert S, et al. Gefitinib or carbo-Platin paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N Engl J Med, 2009, 361(10): 947-957.T790M-positive lung cancer. N Engl J Med, 2017, 376(7): 629-640.

3.R. Califano1, N. Tariq, S. Compton, et al. Expert Consensus on the Management of Adverse Events from EGFR Tyrosine Kinase Inhibitors in the UK. Drugs,2015,75:1335–1348.

4.Derrick Chen-W A, Eng Huat T, Tan Min Ch, et al. Management of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor-related cutaneous and gastrointestinal toxicities . Asia-Pac J Clin Oncol,2018,14:23–31.

推荐阅读：

阿法骨化醇治疗骨质疏松的药理作用及注意事项 【药理作用】 阿法骨化醇作为维生素D3的一种较为重要的活性代谢物，有调节骨的无机盐的作用，其稳定性与维生素D3相同。口服后迅速被胃肠道吸收进入血液，经过肝脏微粒体25-羟基化酶的作用，在25位上羟基化后声称具有活性的25-羟基维生素D3，分布于肠道和胃等把组织内，与受体结合后起到促进钙和磷的肠道吸收、升高血浆钙水平的作用，它能促进骨骼矿化，降低血浆中甲状旁腺激素水平和减少骨钙消溶，解除骨骼肌肉的疼痛及改善与绝经、衰老和类固醇引起的骨质疏松有关的肠道钙吸收不良。 【适应症】 ①骨质疏松症。 ②慢性肾功能衰竭。 ③维生素D缺乏性佝偻病或骨软化症。 ④低血磷性佝偻病或骨软化症。 ⑤甲状旁腺功能亢进症病人术后的低血钙症。 【用法及用量】 （1）骨质疏松症一般推荐剂量为一次0.25ug，每日两次。服用后需监测血钙和血肌酐浓度。 （2）肾性骨营养不良起始剂量为一日0.25~0.5ug。 （3）佝偻病或骨软化症推荐起始剂量为一日0.25ug，每日2次。如果生化指标和病情未见明显改善，则情增加剂量。 【禁忌症】 （1）禁用于高血钙有关的疾病。 （2）禁用于已知对本品或同类药品及剂型过敏的病人。 （3）禁用于有维生素D中毒迹象者。 【药物相互作用】 （1）避免同时服用维生素D及其类似物。 （2）正在服用抗凝药、抗癫痫药、含镁或含钙制剂、洋地黄苷药物的患者应在医生的严格指导下使用。 【不良反应】 （1）偶尔会有食欲缺乏、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、腹胀、便秘、消化不良等胃肠道反应。 （2）也会出现头痛、头重、失眠，乏力，老年性耳聋，耳鸣，急躁，血压升高。比较罕见地会出现口渴，困倦，心悸等表现。 （3）有时还会出现皮疹，瘙痒，眼结膜充血，关节周围钙化，肾结石、声音嘶哑等。 【注意事项】 1、服药期间应监测血钙，按血钙水平调控剂量。 2、高磷血症患者应同时服用氢氧化铝凝胶等磷酸盐结合剂，以控制血磷。 3、孕妇及可能怀孕的妇女慎用。#健康一夏##骨质疏松#

客服\/信

扫一扫，添加顾问，了解国外进口药品信息资讯

56000+人的选择