吃阿法替尼可以停药吗(靶向药物发生耐药后，会无药可用吗？)

很多人内心都有种深深的恐惧，就是靶向药虽有效，但容易发生耐药，就算一代二代三代四代靶向药……不断面世，会不会最后无药可用？

01

啥是靶向药？

在说到靶向药耐药的问题前，首先得明白什么是“靶向药”。所谓“靶向”就是针对性的意思。靶向药物可以精准地作用于肿瘤细胞上特有的信号通路，从而达到杀伤肿瘤细胞，但是又不损伤正常细胞的效果。

靶向治疗是在细胞分子水平上针对已明确的致癌位点的治疗方式，所以也叫分子靶向治疗，这个致癌位点可以是肿瘤细胞内部的一个蛋白分子，也可以是一个基因片段。

摄图网

晚期肺癌1960年中位生存期4个月，到2002年的10个月，用了40年，延长半年的生存期。而靶向药进入我国后，对有基因突变的患者生存期的延长非常明显，可以说是革命性的改变，目前肺癌的中位生存期达到3.5年。

02

哪些药物需要做基因检测

目前根据患者是否需要做基因靶点检测，将常用的小分子靶向药物和大分子单克隆抗体类药物分为两大类。具体分为以下：

表1 常用的小分子靶向药物和大分子单克隆抗体类药物

*需排除EGFR突变和ALK融合的患者。帕博利珠单抗单药使用前需检测PD-L1表达。来源：新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2020年版）

03

EGFR、ALK突变基因

我们知道，有一部分非小细胞肺癌的发病原因是，某种特定的基因突变出现，导致细胞中的信号传导通路发生改变，使肿瘤细胞出现无限增殖并向外“抢占地盘”，破坏正常细胞的功能。

摄图网

人类已先后找到这些特定的基因突变，把它们当作一个个的靶点，精准打击。靶向治疗，就是针对这些靶点进行精准治疗，目的是抑制这种信号传导通路的异常。

晚期非小细胞肺癌，能当作靶子的基因突变还挺多的，最常见的是表皮生长因子受体(EGFR)基因突变，人类研制出来的攻击这个突变的药叫EGFR-TKI（表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂）。NCCN指南及各国指南均推荐，EGFR基因突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，一线治疗首选EGFR-TKI。

表皮生长因子受体(EGFR)是肺最常见的基因，决定各个细胞的生长。当肺还健康时，EGFR作为“生长开关”，严格履行着自己的工作职责，时刻监视着细胞的生长，哪怕多长出一个细胞都不行。

但通过电离辐射等致癌物质让它“黑化”后，转身就成了突变的EGFR，对细胞的生长监控也睁一只眼闭一只眼，放任其尽情繁殖生长。

据统计，我国约有30%的肺癌是由于成功“黑化”EGFR突变，转变成了肺癌。Gefitinib（吉非替尼）、Erlotinib（厄洛替尼）、Osimertinib（奥希替尼）、rlotinib（厄洛替尼）和Osimertinib（奥希替尼）的接连研制，让EGFR突变有了克星。

说完了肺癌第一大突变EGFR，再来讲稳坐第二把交椅的ALK融合基因突变。

突变的ALK融合基为肺癌加了马力十足的推进器，持续推动着体内癌细胞的快速生长。ALK基因让肺癌患者又新增了3%-8%，而在不吸烟的人群中更是新增了10%-15%的新肺癌患者。

EGFR突变和ALK突变就占了所有肺腺癌患者中的一半以上，如今都有了针对性的靶向药。

随后，肺癌的ROS1融合突变基因、c-MET扩增基因、BRAF突变基因和VEGF/VEGFR-2突变基因，也都被人类发现，研发新的靶向药进行精准打击。

04

靶向药耐药后的表现

狗急了还会跳墙，把癌细胞逼急了，就出现了耐药！

肺的肿瘤细胞非常狡猾，它能再次进行基因突变。

当使用靶向EGFR用药时，癌细胞就进行ALK基因突变；当靶向ALK时，就产生ROS1突变。换着花样地突变，使人体免疫系统产生抗体，对药物产生排斥反应。所以在第一代靶向药耐药时，研究人员随即推出了第二代靶向药，而二代靶向药再次耐药时，又推出了第三代靶向药，现在又有了第四代靶向药。

靶向药耐药的表现是什么？

湖南省人民医院肿瘤科主任医师曾福仁表示，主要临床表现为肿瘤复发或转移，肿瘤标志物增多。在影像学方面，通过B超、CT、核磁共振等手段，可以发现肿瘤病变的增多。另外，在进行基因检测时，我们可以发现相应的耐药基因的出现，说明靶向药物存在耐药性。结合影像学改变、临床表现的出现、耐药基因的发现，可以诊断靶向耐药。

靶向药耐药有哪几种形式？

靶向药的耐药总结起来有三种形式，分别为缓慢耐药、局部耐药、完全耐药，其表现如下：

1.缓慢耐药

患者在服用靶向药的过程中，如果发现肿瘤大小没有变化，但肿瘤标志物有升高，这时可能患者已经开始出现缓慢耐药了。

2.局部耐药

在靶向治疗过程中，如果肿瘤控制得很好，不增大或有减小，但发现有其他部位的转移，如脑转移、骨转移，这是就要考虑是否发生局部耐药了。

3.完全耐药

如果患者在复查时发现肿瘤增大，标志物升高，甚至有其他部位的转移，体感上也有很大的变化，比方疼痛、咳嗽、头晕等。这时，患者很可能被完全耐药盯上了。

05

出现耐药怎么办？

肺癌靶向药物出现耐药了，下一步如何处理？

首先，要判断患者的耐药属于哪种类型。

如果是缓慢耐药，患者不必急于停药。单有肿瘤标志物的升高，而影像学报告没有证实肿瘤增大，不是停用靶向药的标准，也就是说，停不停药，应以影像学检查为基础，听从医生的建议，患者不能自行停药。

如果是局部耐药，医生一般会建议患者继续靶向治疗，同时对进展的局部进行有针对性的治疗。比如，出现骨转移，可结合双膦酸盐或地诺单抗等药物，也可以做放疗；出现脑转移，可使用伽玛刀或放疗、手术等。

如果是完全耐药，医生会立即更换治疗方案。

摄图网

广东省肺癌研究所名誉所长吴一龙教授指出，服用靶向药物出现了耐药，有四种方案可以选择：重新做病理检测、重新做基因检测、直接换新靶向药、重新进行化疗。最推荐重新做基因检测。

1.重新做基因检测。靶向治疗是针对突变基因的精准治疗，如果不进行基因检测，就随意换方案，有可能无效，以致于耽误治疗。

中山大学附属第一医院胸外科主任医师陈振光指出，再次做基因检测，可确定耐药后继发的突变，再根据突变来选择靶向药物。

比如，EGFR突变的靶向治疗中，在服药一段时间后都会产生耐药。经研究，大部分患者的耐药原因是T790M突变（突变概率60%左右），可选择第三代EGFR TKI奥希替尼来应对。

其他耐药原因还有c-MET扩增、HER2突变、下游KRAS或BRAF的激活等，也需用对应的靶向药物，如靶向ALK融合的克唑替尼、色瑞替尼或参加相应的临床试验。

2. 重新做活检，分析原因对症下药。

有些人不能理解为什么要重新做病理，其实靶向药耐药机制中，其中有一项就是病理类型的变化。再次活检是为了明确肿瘤产生了何种新的突变来逃脱药物的制裁的。从而制定新的治疗策略。

3.重新化疗。

很多时候，在发现靶向治疗耐药后，医生会推荐患者使用化疗。以退为进也是可以的。虽然化疗的副作用要大一些，但往往还是有效的，而且在化疗进行一段时间后，重新用回靶向治疗的时候，很多患者会惊喜地发现肿瘤对药物又敏感了。

4.直接换新靶向药。

如果明确是因为抗体导致的耐药，也可以考虑换一种药物。

患者接受靶向治疗时，常常是从第一代靶向药物开始的；如果第一代靶向药物出现耐药，可以用第二代靶向药，以此类推。但要注意，使用新的靶向药物前，需做相应的基因检测，根据检测结果再选择用药。

总之，肺癌治疗的耐药和病情进展相当复杂，需要和专业医生进行具体分析。发生耐药也不必着急，弄清原因，进行针对性治疗，不必担心无药可用，方法总比困难多。

参考文献

1.靶向治疗-百度百科

2.钟先生的肺癌抗争史-北京青年报2015年03月27日

3.国家卫生健康委办公厅关于印发新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2020年版）的通知

4.EGFR突变？来看看最全靶向药治疗指南-咚咚单抗网

5.靶向用药要谨慎，靶向药耐药怎么办？—抗癌卫士企鹅号

6.靶向药耐药怎么判断？吴一龙教授的发问作出了解答—抗癌圈搜狐号

推荐阅读：

怎样服用骨化三醇？骨化三醇能长期服用吗？骨化三醇与阿法骨化醇有何不同？ 维生素D是人类不可或缺的一种脂溶性维生素，它可以调节钙、磷吸收，保持骨骼的强健，提高骨密度，儿童缺乏维生素D可导致佝偻病，成人缺乏维生素D可导致骨质软化和骨质疏松。维生素D需经肝脏和肾脏转化才能转化为活性维生素D，在临床上维生素D主要用于预防骨质疏松，而活性维生素D能够促进肠钙吸收，增加肾小管对钙的重吸收，促进骨的形成和矿化，抑制骨的吸收，增加老年人的肌肉力量和平衡能力，降低跌倒和骨折风险，可用于各种骨质疏松的治疗。 人体的皮下储存着很多能够合成维生素D3的原料，我们称之为维生素D3原，在日光（紫外线）的照射下，转化为维生素D3，这些维生素D3进入血液首先被运送至肝脏，被肝脏中的25-羟化酶转化为25-羟基维生素D3，25-羟基维生素D3是维生素D3在肝脏中的主要储存形式，也是血浆中维生素D3的主要存在形式。随后，25-羟基维生素D3随着血液循环被运送到肾脏，被肾脏中的1-α羟化酶转化为1,25-二羟基维生素D3，也就是维生素D3的活化产物骨化三醇，最终被人体吸收利用。 我国《原发性骨质疏松诊疗指南》（2017）推荐，普通维生素D用于骨质疏松症防治时，剂量为800~1200IU/d，普通维生素D需要转化为骨化三醇才能发挥作用，因此可用骨化三醇替代治疗，推荐口服每次0.25μg，每日1次或2次，或每次0.5μg，每日1次，补充骨化三醇的同时，还需要补钙，推荐每日钙总摄入量（从食物和药物）800mg，不超过1000mg，骨化三醇属于脂溶性维生素，与油脂性食物一起服用，吸收率和利用率更佳，推荐餐中或餐后服用，每3个月检测一次血钙和尿钙，酌情调整用药剂量，用药过程中一旦出现食欲减退、恶心、呕吐、头痛、腹痛、上腹部痛和便秘等急性症状，或肌无力、感觉障碍、体重降低、发热、烦渴、口渴、多尿、脱水、情感淡漠、发育迟缓和泌尿道感染等慢性症状，有可能发生了高钙血症，应及时停药就医。 骨质疏松是中老年人最常见的骨骼疾病，是一种以骨矿物质含量低下、骨组织微结构破坏、骨脆性增加、易发生骨折为特征的全身性疾病，弯腰驼背、身高降低、疼痛、骨折是骨质疏松的特征性表现，骨折是骨质疏松的严重后果，常见部位是椎体、髋部、前臂远端、肱骨近端和骨盆，其中最常见的是椎体骨折，轻者影响机体机能，重者可致残甚至致死，虽然原发性骨质疏松不可逆转，但可防可治，即使发生过脆性骨折，经过适当治疗，可有效降低再次骨折的风险，因此，骨质疏松的防治应贯穿于生命全过程，首先应该调整生活方式，建议低盐高钙饮食，适量补充蛋白质，每日15-30分钟在阳光下晒，但应避免强烈阳光照射，规律进行有氧运动和抗阻运动，戒烟限酒，避免过量饮用咖啡和碳酸饮料，钙和维生素D是骨质疏松的基本治疗药物，食物中的维生素D含量甚微，很难满足日常需求，因此，骨化三醇作为活性维生素D，应该长期服用，没有特殊情况不宜停药。 阿法骨化醇为前体药物，又名1-羟基维生素D3，是一种人工合成的活性维生素D，服用后可被肝脏中25-羟化酶和成骨细胞迅速转化为骨化三醇，因此阿法骨化醇的临床疗效与骨化三醇基本一致，因为不需要肾脏转化，所以阿法骨化醇尤其适用于老年人和肾功能减退的患者。#谣零零计划# #用药科普排位赛#

客服\/信

扫一扫，添加顾问，了解国外进口药品信息资讯

56000+人的选择