2021年10月25日，《胸腺癌》期刊报告了一例Tepotinib引起的无法忍受的外周水肿的案例，通过改用卡马替尼成功克服了外周水肿后，继续使用 MET 抑制剂。

此前，在2020年5月和2021年2月，卡马替尼和Tepotinib已获得美国食品和药物管理局（FDA）批准，用于治疗存在间充质上皮细胞转化（MET）外显子14跳跃突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。

外周水肿是卡马替尼和Tepotinib的特征性毒性反应，任何级别的发生率大约50%，3级或更高级别的发生率为7%~11%。

这是首个关于两种MET抑制剂对外周水肿发展有不同影响的报告，并且MET抑制剂可以通过转换这些药物继续使用。

案例分析

一名72岁男性，无吸烟史，有高血压及糖尿病病史，4年前行左下肺叶切除术，诊断为肺腺癌，病理T2aN2M0。确诊后，患者随后接受了辅助化疗。

基因检测结果显示，未检测到EGFR突变、ALK和ROS1融合，PD-L1肿瘤比例评分（TPS）为60%。

1年半后，多发性脑、肺转移灶复发。患者接受了全身治疗，方案如下：一线keytruda（帕博利珠单抗），二线贝伐珠单抗+顺铂+培美曲塞，三线雷莫芦单抗+多西他赛治疗。

此时，在之前的手术标本中检测到剪接受体位点MET C .3028 + 2t > C突变。之后，患者接受了起始剂量为500mg的Tepotinib治疗。然而，在治疗2周内，四肢出现3级水肿。

尽管使用了利尿剂，但从大腿到足背的水肿很严重，踝关节的活动范围受到严重限制，步态也出现障碍。

停用 Tepotinib 2周后，水肿改善，随即接受Tepotinib 250 mg治疗。然而，3级水肿再次发生，还观察到手指甲骨溶解。

虽然改为每隔1天给药250mg，水肿仍继续恶化。此时，患者要求停用Tepotinib。因此，在Tepotinib给药151天后决定改用卡马替尼。

图注：口服Tepotinib和卡马替尼的临床病程、基于CTCAE v.5.0的外周水肿分级和血清肌酐水平的变化。底部显示了开始口服Tepotinib的天数。

卡马替尼起始剂量为400 mg，后续剂量减少；然而，水肿并没有减轻。开始加大剂量到600mg，导致血清肌酐升高（2级）。此后，剂量减少到400mg。

患者继续服用400mg卡马替尼约100天后，水肿消失，并且肿瘤也得到很好的控制。

图注：（a）小腿周围水肿，袜子上有明显痕迹，足背水肿，踝关节活动受限，手指甲松。(b)在卡马替尼治疗期间，Tepotinib治疗期间导致的小腿外周水肿得到改善。

图注：采用MET TKI前的一系列胸部CT图像显示多发性肺转移灶（白色箭头），Tepotinib治疗使得这些转移灶缩小，在卡马替尼治疗期间维持了这种缩小。

讨论

卡马替尼和Tepotinib诱导的外周水肿可能是由于抑制MET信号通路所致。使用抗体药物以及抑制MET通路的酪氨酸激酶抑制剂也报告了相同的外周水肿不良反应。

药物诱导的外周水肿被描述为非炎症性水肿，有四种机制：毛细血管前细动脉血管扩张（血管扩张性水肿）、钠/水潴留（肾水肿）、淋巴功能不全（淋巴水肿）和毛细血管通透性增加（渗透性水肿）。

治疗水肿的主要方法是使用利尿剂或停止使用病原体，但正如本例所示，使用利尿剂可能并不有效。渗透性水肿主要发生在小腿，在本文报道的病例中，患者因水肿而无法穿鞋，因背屈而不能骑自行车。这是他日常生活的一个主要障碍。因此，MET-TKI不得不停用。

总之，MET-TKIs对于MET外显子14跳跃突变的NSCLC患者是一种有前景的治疗方法，但与这些药物相关的外周水肿是一种常见的、有时难以控制的不良反应。目前，临床上可用的两种MET-TKIs可能对在出现不可忍受的水肿时继续使用MET-TKIs具有重要意义，如本例所示。

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