ALK融合基因是肺癌的驱动基因突变之一。ALK抑制剂耐药性的形成机制如下：（1）ALK激酶区域突变；（2）ALK基因扩增；（3）KRAS、EGFR激活等旁路途径的出现；（4）药代动力学耐药与药物通过血脑屏障输送到中枢神经系统的能力差有关。

第三代ALK抑制剂劳拉替尼被开发用于治疗对ALK抑制剂耐药的肺癌。G1202R和G1202del突变是对第一代和第二代ALK抑制剂的耐药基因突变的代表，劳拉替尼已被证明对具有这些突变的肿瘤有效。此外，劳拉替尼具有良好的药物转运至中枢神经系统，并显示出对脑转移的良好疗效。

2022年4月4日，《Thoracic Cancer》期刊报告了一例ALK阳性肺癌患者的病例，该患者患有难治性脑转移，对劳拉替尼反应良好。

案例分析

一名 44 岁女性被诊断为ALK阳性肺腺癌 cT2aN3M1b IV 期（脑转移）。在伽玛刀（ γ 刀）治疗脑转移瘤后，患者开始口服克唑替尼（500 mg/天）治疗。

尽管使用克唑替尼治疗后肺部病变缩小，但一年后出现了新的脑转移病灶，因此，再次对脑转移瘤进行伽玛刀治疗。

在被诊断的两年后的头颅MRI显示脑转移及脊髓肿瘤恶化。将抗癌药物改为艾乐替尼后，脑转移瘤和脊髓肿瘤缩小。

在此后的一年，脑转移及脊髓肿瘤恶化，行全脑放疗及颈脊髓放疗。艾乐替尼被停用，患者改为卡铂+培美曲塞+贝伐珠单抗治疗。

然而，由于患者出现了新的脑转移，且化疗引起了严重疲劳。因此，再度使用艾乐替尼。然而，尽管反复进行了伽玛刀治疗，脑转移还是出现恶化了。

因此，患者改用劳拉替尼。在劳拉替尼给药之前，使用血浆标本进行ALK基因PCR。在血浆样本中未检测到耐药基因突变。

图注：(a)第一次胸片显示双侧小颗粒影。(b)第一次就诊时胸部CT显示左下叶肿块和双侧小颗粒影。(c, d)对比增强(CE)脑磁共振成像(MRI)显示在额叶和颞叶有一个肿块。

图注：(a-c)对比增强(CE)脑磁共振成像(MRI)显示疾病进展的脑转移和髓内肿瘤。(d-f)脑MRI显示脑转移瘤和髓内肿瘤减少。(g)胸部CT示肺影改善。(h) CE脑MRI显示脑转移灶和髓内肿瘤改善。

在劳拉替尼治疗后，未观察到新的脑转移。此外，经克唑替尼治疗后肺部病灶消失，也未见新病灶。

讨论

一名44岁女性ALK阳性晚期肺腺癌患者接受克唑替尼治疗后，肺部病变消失。患者接受了艾乐替尼和化疗，但脑转移恶化；因此，利用血浆样本进行了ALK抗性基因突变检测，未检测到ALK耐药基因突变。但在改用劳拉替尼治疗后，脑转移显著缩小。这表明，在ALK阳性晚期肺癌中，基于血浆的耐药基因检测可能有助于治疗决策。

参考来源：

https://onlinelibrary.wiley.com

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