阿法替尼每天什么时候吃最好(“一人一药”，基因检测告诉你：药效为何“因人而异”！)

作为医疗工作者，我们经常被问到下面这几个问题：医生，这个药我怎么吃了没有效果呢？医生，这个药人家吃了马上就见效，我的药效为什么这么慢？医生，这个药我吃了效果是有的，但是人却不怎么舒服……

不知这些问题是否也在困扰着目前正在服药与疾病奋战的你呢？要讲清楚这个问题，需要从以下几方面来解释。

药物的剂量是如何确定的

通常情况下，某个药物最终上市前要经过大量临床研究，然后经过统计分析确定最终的使用剂量。在这个剂量下具有最大的临床有效率，通常达80%至90%，但在有效人群中，仍可能出现不可避免的不良反应。

患者使用药物时，希望自己正是那群幸运的人，一吃就见效，但我们没法提前预知自己是否在这有效范围内。实际上，这里面是存在“试错”成本的。

为什么基因让你与众不同

随着科技的进步，科学家对人类基因的研究越来越透彻，我们发现基因不仅能决定你的外表、性格等，还能决定你在吃药时的反应与疗效。药物进入人体发挥效果，要经历吸收、分布、代谢、排泄等一系列过程，其间需要药物转运蛋白、药物代谢酶和药物受体等的共同作用来实现药效，这些酶和受体都属于蛋白，若编码生产这些蛋白的相关基因发生突变，就会引发代谢和药效性能的改变，甚至会产生严重不良反应。

举个例子：临床常用的抗血小板药物“氯吡格雷”，它是一种前体药物，需要在肝脏内经过CYP2C19的代谢才能起效。研究发现，CYP2C19在中国人体内存在着多种不同变异，会将患者对氯吡格雷的反应分为超快代谢型、快代谢型、中间代谢型和慢代谢型，从而导致患者的疗效出现差异。其中，中间代谢型和慢代谢型会导致患者应用氯吡格雷无效，风险增加，而这两类患者在中国人群中出现的概率在40%左右。如果不知道自己的基因型就开始服用这个药物，可能会延误治疗。

还有临床常用的抗肿瘤药物“氟尿嘧啶”，经常出现在很多肿瘤化疗方案中，但是这个药可能造成骨髓抑制、胃肠道反应和脱发等毒副作用，如果反应强烈，甚至会延误治疗。与这个药物毒性和不良反应密切相关的基因是二氢嘧啶脱氢酶（DPYD），根据DPYD基因型的不同，患者可以分为快代谢型、中间代谢型和慢代谢型。其中，中间代谢型患者DPYD的活性降低，使用药物时应减低剂量；而慢代谢型患者则应换用其他药物，否则会出现严重的毒副作用。

哪些人群建议进行药物相关基因检测

需要长期甚至终身接受药物治疗的患者，如使用心血管药物、精神病药物、消化道药物等；具有严重药物不良反应史，或接受药物联合治疗的患者；常接触有毒物质，或某药物治疗效果长期不佳的患者；某些特殊人群；儿童或老年人。

有多少种药物需要进行检测

目前约200余种药物可进行基因检测。根据中国临床实际情况，有4种药物必须检测，12种药物强烈建议检测，其他则根据临床实际情况决定。

药物相关基因检测可以为患者的最佳治疗方案提供科学依据，减少试错成本，从而最大限度优化药物治疗效果，降低药物不良反应发生率。这对临床个体化治疗有极大的指导意义，变“千人一药”为“一人一药”，真正实现“因人用药”。

药师在此温馨提醒，虽然基因是决定药物疗效与毒副作用的关键因素，但其他药物、食物以及环境因素对药物的疗效也会产生影响，因此请在医师与药师的指导下进行基因检测，科学用药。

附——肺癌八大基因靶向药物的用法用量大全

尽管我们有众多的靶向药物和免疫药物，但晚期肺癌仍是一个无法根治的疾病.我们整理了肺癌八大基因对应的靶向药物的使用方法和用药剂量，让广大病友对自己的疾病有一定的认知，特别提醒：用药一定要遵循医嘱！

一、EGFR突变

一线化疗之前检测出EGFR突变，首选厄洛替尼、阿法替尼、吉非替尼治疗，也可选择奥希替尼治疗；

一线化疗过程中检测出EGFR突变，则完成化疗用药方案，或者中断化疗，使用厄洛替尼、阿法替尼、吉非替尼或奥希替尼治疗。

如果进展，则进行考虑进行EGFR耐药性检测 T790M检测，若 T790M阳性可考虑奥希替尼治疗。

如再次进展，考虑化疗或免疫治疗。之前最好还是做一下基因检测是否有耐药基因出现，可以用针对性的药物打击耐药靶点，如PI3K耐药，可以用依维莫司或BKM120。

药物用法及用量：

• 厄洛替尼(特罗凯)(Erlotinib)--第一代药物
• 口服150mg，每日一次。应至少在餐前1小时或餐后2小时服用，持续用药直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。如漏服，不得在下次给药前12小时内补服。
• 吉非替尼(易瑞沙)(Gefitinib)--第一代药物
• 口服250mg，每日一次。可空腹服用也可与食物同服，吞咽困难的患者可将本药片剂置于半杯饮用水(非碳酸饮料)中，无需压碎，搅拌至完全分散(约15分钟)，即刻饮下药液，再以半杯水冲洗杯子，饮下；也可通过鼻胃管给予该药液。
• 如漏服，应尽快补服，但不可服用加倍剂量；如距离下次服药时间不足12小时，不得补服。
• 吉非替尼(伊瑞可)(国产)--第一代药物
• 口服250mg，一日1次，空腹或与食物同服。如果漏服本品一次，应在患者记起后尽快服用。如果距离下次服药时间不足12小时，则患者不应再服用漏服的药物。患者不可为了弥补漏服的剂量而服用加倍的剂量(一次服用两倍剂量)。
• 盐酸埃克替尼(凯美纳)(国产)--第一代药物
• 口服125mg，每日三次，空腹或与食物同服，高热量食物可能明显增加药物的吸收。
• 阿法替尼(Afatinib)--第二代药物
• 口服40mg，每日一次。应至少在餐前1小时或餐后2小时服用，持续用药直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。如漏服，不得在下次给药前12小时内补服。
• 奥希替尼(泰瑞沙)(Osimertinib)--第三代药物
• 口服80mg，每日一次。吞咽困难的患者可将本药片剂以60ml非碳酸水搅拌分散后立即饮用，随后再以120-240ml水冲洗容器并立即饮用，分散药片时不得压碎、加热或超声。
• 针对EGFR20突变也有波齐替尼。

如漏服一剂，无需补服，直接按原计划给予下一剂药物。

二、ALK重排阳性

若一线化疗之前检测出ALK重排，考虑首选用药克唑替尼。

若一线化疗过程中检测出ALK重排，则考虑完成化疗用药方案，或者中断化疗，首选用药艾乐替尼、色瑞替尼。

如果进展，可选择换用布加替尼、劳拉替尼。

药物用法及用量：

• 克唑替尼(Crizotinib)--第一代药物
• 口服250mg，每日2次。胶囊应整理吞服，可与或不与食物同服。如漏服一剂，可立即补服，距离下一剂服用时间少于6小时不得补服。如服药后呕吐，则无需补服，在正常时间服用下一剂即可。
• 艾乐替尼(Alectinib)--第二代药物
• 口服600mg，每日2次。应与食物同服，如漏服一剂或服药后呕吐，无需补服，直接按原计划给予下一剂药物。
• 色瑞替尼(Ceritinib)--第二代药物
• 口服750mg，每日1次。应空腹服用，进餐前后2小时内不应给药。如漏服，不得在下次给药前12小时内补服，如出现呕吐，无需额外给药，继续按计划使用下一剂量。
• 艾乐替尼(Alectinib)--第二代药物
• 口服600mg，一日2次，饭后服用。
• 布加替尼(Brigatinib)--第三代药物
• 口服90mg，一日1次，连用7日；若耐受，7日后增至1次180mg，一日1次。若因不良反应以外的其他原因导致暂停用药14日或14日以上，重新用药时，应先按一次90mg、一日1次，连用7日，再增至之前耐受的剂量。
• 本药应整片吞服，不得压碎或咀嚼，可与或不与食物同服。如漏服或用药后呕吐，不得补服，之后仍按原方案用药。
• 劳拉替尼(Lorlatinib)--第三代药物
• 口服100mg，每日1次。(该数据是为临床试验给药方案)

三、ROS1重排阳性

FDA批准治疗ROS1阳性的药物有除了克唑替尼，治疗ROS1融合的药物还有色瑞替尼、卡博替尼、劳拉替尼、Entrectinib、TPX005以及DS-6051b，如下图所示。

药物用法及用量：

首选克唑替尼，可选色瑞替尼等，用法用量参照上文。

克唑替尼治疗ROS1融合，作为靶向药，不可避免会出现耐药，其中常见的耐药机制有以下4点：ROS1本身激酶结构域突变、拷贝数扩增、可能激活了其他的信号通路（如c-KIT或KRAS基因突变）以及未知的耐药原因。下图是ROS1激酶区域的突变造成克唑替尼的耐药以及相关的处理方案。

四、BRAF V600E

非小细胞肺癌中BRAF突变率为1%-3%，其中50%为BRAF V600E突变，大部分为腺癌，多发生于吸烟肺癌患者。

基因阳性的，一线使用达拉非尼联合曲美替尼(Dabrafenib + trametinib)。发生进展后考虑一线化疗。

药物用法及用量：

• 达拉非尼(Dabrafenib)
• 口服150mg，1日2次(间隔12小时)，曲美替尼口服2mg，一日1次，达拉非尼应于每日同一时间服用，二者均应至少于餐前1小时或餐后2小时服用。

如漏服，达拉非尼不得在下次给药前6小时补服，曲美替尼不得在下次给药前12小时内补服。

五、MET基因扩增或MET基因14外显子跳跃突变

可使用克唑替尼，用法用量参照上文。

六、RET重排

目前，NCCN的肺癌治疗指南建议凡德他尼和卡博替尼用于RET阳性的非小细胞肺癌患者。

最近报道的RET抑制剂BLU-667和LOXO-292以及RXDX-105在治疗RET融合的NSCLC患者中效果也非常好，但目前正处在临床试验阶段。

药物用法及用量：

• 卡博替尼(Cabozantinib)
• 胶囊口服140mg，每日一次。或片剂口服60mg，每日一次。不可与食物同服，服药前至少2小时和服药后至少1小时内不得进食，胶囊应整粒吞服，片剂应整片吞服，二者不可相互替代。如漏服，不得在下次给药前12小时内补服。
• 凡德他尼(Vandetanib)
• 口服300mg，一日1次。可与或不与食物同服，不可压碎，可将其置于60ml水中搅拌约10分钟分散(不完全溶解)后立即服用或通过鼻胃管、胃造口术管给予，剩余残渣可使用120ml水混合后给予。

七、HER2突变

HER2突变是肺癌的常见驱动突变基因之一，在2%的肺癌中可以检测出。目前可用的药物有： T-DM1、阿法替尼、曲妥珠单抗、吡咯替尼（Pyrotinib）和波奇替尼。在肺癌的现行NCCN指南中，对于HER2突变的肺癌推荐以T-DM1为主。

药物用法及用量：

• T-DM1(Ado-trastuzumab emtansine)
• 静脉滴注3.6 mg/kg，每21-天周期，不得静推注或丸注。本药粉针剂100mg和160mg分别以5ml和8ml无菌注射用水溶解为20mg/ml的复溶液，溶解时需轻轻旋转药瓶，不得振摇，溶解后的溶液应立即使用，如不立即使用应于2-8℃保存且于24小时内使用，不得冷冻；
• 使用时取所需量的复溶液，以0.9%氯化钠注射液250ml稀释，稀释后的溶液应立即使用，如不立即使用应于2-8℃保存且于24小时内使用，不得冷冻，不得使用5%葡萄糖溶液稀释。
• 首次静滴时间为90分钟，滴注期间及滴注后至少90分钟内应观察患者是否出现发热、寒战或其他反应，如首次滴注耐受良好，则之后滴注时间为30分钟，滴注期间及滴注后至少30分钟内应进行观察。

八、KRAS突变

KRAS突变在肺癌里非常常见，肺腺癌患者中KRAS突变的比例约为25%，肺鳞癌患者中KRAS基因突变的比例为5%。很多研究显示，KRAS基因突变是影响靶向药物疗效的不利因素。

但目前并没有治疗KRAS基因突变的靶向药物，各大公司的研究重点也都集中在KRAS突变的下游通路上，如MEK，CDK4/6以及免疫治疗。

目前用药思路是打击KRAS基因下游的MEK靶点，目前的药物有曲美替尼、司美替尼、MEK162、bemaciclib，索拉菲尼和索坦也有MEK靶点。不过目前看来这些靶向药物和化疗联用可能获益更大一些。

九、PD-L1阳性

PD-L1表达≥50%，EGFR、ALK、ROS1、BRAF阴性或未知：

一线选择帕姆单抗（Pembrolizumab）；

二线选择阿特珠单抗（Atezolizumab）、纳武单抗（Nivolumab）、帕姆单抗（Pembrolizumab）。

药物用法及用量：

• 帕姆单抗
• 静脉滴注200mg，每3周1次，静脉滴注30分钟。直至疾病进展或出现无法耐受的毒性，未出现疾病进展的患者最多使用24个月。本药粉针剂50mg以注射用水2.3ml溶解，将复溶后的药液或本药注射液以0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液稀释，终浓度为1-10mg/ml。
• 本药粉针剂经复溶、稀释后的溶液在室温条件下保存不得超过6小时(包括复溶和稀释后的存放时间及滴注时间)，2-8℃条件下保存不得超过24小时(低温下保存后，应待药液恢复至室温后再使用)，且不得冷冻。
• 阿特珠单抗
• 静脉滴注1200mg，每3周1次，首剂滴注时间为60分钟，若首剂滴注耐受，则后续滴注时间可改为30分钟。不得静脉注射(包括静脉弹丸式注射)。本药注射液20ml仅以0.9%氯化钠注射液250ml稀释。
• 若稀释后的药液未立即使用，可于室温条件下保存不超过6小时(包括保存放置时间和滴注时间)，或于2-8℃冷藏条件下保存不超过24小时，保存期间均不得冷冻或振摇。
• 纳武单抗
• 静脉滴注3mg/kg，每2周1次，静脉滴注时间为60分钟。本药注射液应以0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液稀释，使其最终浓度为1-10mg/ml。
• 稀释后的药液在室温下保存不得超过4小时(包括滴注时间)，在2-8℃条件下保存不得超过24小时。
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