阿法替尼对肺鳞癌有效吗(病例分享 - 阿法替尼可以使ErbB家族突变肺鳞癌患者获益)

肺鳞状细胞癌（SqCC）是非小细胞肺癌（NSCLC）中第二常见的组织学类型, 约占NSCLC的25.6%¹。肺鳞癌因早期症状不明显，很多患者在确诊时已发生疾病进展，限制了治疗选择。因此，以铂类为基础的化疗方案仍然是SqCC一线治疗的标准方法。

肺癌的不同组织学分型分布

随着药物研发的进展，近期多种药物获批用于肺鳞癌患者的一线和二线治疗，包括表皮生长因子受体阻滞剂，血管内皮生长因子抑制剂，免疫检查点抑制剂等。尽管鳞癌中EGFR突变率较低，但由于肺鳞状细胞癌中经常会观察到ErbB通路出现失调现象，因此ErbB家族是肺鳞癌的有效治疗靶点之一。

ErbB家族受体阻滞剂阿法替尼基于LUX-Lung 8研究结果被批准用于肺鳞癌患者的二线治疗。Goss等²报告LUX-Lung 8研究的分析结果显示，在鳞癌二线治疗中，阿法替尼疗效优于厄洛替尼，ErbB家族突变阳性患者获益更大。

现分享2019年《Anti-Cancer Drugs》期刊上最新发表的一例鳞癌病例，该患者具有ErbB家族变异，在上海市胸科医院接受阿法替尼治疗获得长期疗效³。

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病例简介

患者，中国男性，53岁，30年吸烟史（75包-年）。伴有阵发性咳嗽，少量血痰，以及活动后哮喘，于2012年8月首次就诊。病理诊断为左下叶SqCC，并行左肺切除术，P-T2bN3M0，R（-），IIIB期。ECOG体能状况（PS）评分为1分，伴有支气管壁浸润和肺门血管壁浸润。肿瘤大小为6.5×5.0×3.4cm。

病理诊断：(a)左肺下叶根部HE染色呈中分化鳞癌；

(b)HE染色显示隆突下淋巴结转移

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治疗过程

患者确诊为肺鳞癌后，行左肺切除术，并且因其气管隆突下间隙，气管性支气管，下肺韧带及后腔静脉，右肺门和锁骨上淋巴结转移，故排除放射治疗。手术后，该患者接受了四个周期以铂类为基础的化疗（前两个周期，卡铂450 mg加紫杉醇300 mg；后两个周期，卡铂450 mg加紫杉醇270 mg）。2013年4月患者病情进展，右侧腰部淋巴结恶性病变，遂入选LUX-Lung 8临床试验，于2013年4月25日开始接受阿法替尼40 mg/天治疗，ECOG PS评分为0，肾功能和肝功能正常。

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结果

患者2013年6月20日进行第一次CT扫描时，通过独立评审，获得了部分缓解（PR）。2014年7月17日，疾病进展，右侧肾上腺发现新的结节。研究者评估的PFS为448天（14.7个月）。

CT扫描显示结果：（a）阿法替尼治疗前；

（b）（c）（d）阿法替尼治疗后

2013年4月25日开始接受阿法替尼治疗，2014年1月28日疾病进展（右锁骨上淋巴结病变进展），独立评审的PFS为278天（9.1个月）。尽管研究者在基线处检测到锁骨上淋巴结转移，并且阿法替尼治疗后显著缩小，但不认为其是可测量的病变。因此，继续阿法替尼治疗，至2014年9月11日，共504天（16.6个月）。根据独立评审，患者在出现影像学进展后继续接受阿法替尼治疗。独立评审的PFS（PFS-1）与研究者评估的PFS（PFS-2）之差为170天（5.6个月）。患者OS为537天（17.7个月）。

不良事件与LUX-Lung 8报道一致。其中，腹泻（最高2级，用洛哌丁胺治疗），皮疹（最高3级）和2级甲沟炎。由于皮疹，患者两次减少阿法替尼剂量：从40减至30 mg，然后从30减至20 mg。剂量减少后不良事件减少，主要是1级或2级。

肺癌患者的生活质量量表QLQ-C30和QLQ-LC13显示，该患者的生活质量在治疗期间基本保持稳定，仅在最近两次随访有所下降。症状评分，包括呼吸困难和整体肺癌症状，同样稳定，在疾病进展后出现下降。对存档的石蜡包埋组织样本进行NGS分析，结果显示，EGFR拷贝数扩增（拷贝数=3.68）；FGFR1拷贝数扩增（拷贝数=3.38）；ALK基因第5外显子S408F的错义突变；BRCA2基因第4外显子V130A的错义突变；RET基因第18外显子R982H的错义突变；ErbB4基因第21外显子R847H的错义突变。

评述：

该病例报告证实了阿法替尼在一线化疗后复发的晚期肺鳞癌患者中的疗效。该患者在一线化疗进展后，接受阿法替尼二线治疗，独立审评的PFS为9.1个月，高于其他二线治疗药物的中位PFS（包括nivolumab 2.3个月，pembrolizumab 3.9-4.0个月，atezolizumab 2.8个月）^4,5,6。此外，患者接受阿法替尼治疗，生存期延长，OS为17.7个月，且耐受性良好，不良事件可预测、易控制³。

既往有研究显示，虽然有影像学进展，但没有临床恶化的情况下持续ErbB抑制剂治疗可能会改善NSCLC患者的预后，并降低疾病复发风险。如果在PFS-1停止阿法替尼治疗（独立评审为进展时），三线治疗方案将受到限制。由于患者接受过肺切除术，不宜再行根治性放疗；单药化疗（多西他赛）可能是一种选择，但其中位PFS <4个月；本病例支持没有临床恶化或肿瘤缓慢进展的患者可以继续进行二线阿法替尼治疗，这可能与肿瘤组织中多种ErbB畸变的存在有关。另有研究证实⁷，阿法替尼根据耐受性进行剂量调整，不影响疗效。口服给药也可以使患者保持长期依从性。此外，锁骨上淋巴结的再次活检可能揭示了阿法替尼的耐药机制，有助于更个性化治疗决策制定，同时也期待接下来更多研究数据能够带来更多的惊喜。

参考文献：

1. Wang P, Zou J, Wu J,et al. Clinical profiles and trend analysis of newly diagnosed lung cancer in a tertiary care hospital of East China during 2011-2015. J Thorac Dis. 2017 Jul;9(7):1973-1979.

2. Goss GD, Felip E, Cobo M,et al. Association of ERBB Mutations With Clinical Outcomes of Afatinib- or Erlotinib-Treated Patients With Lung Squamous Cell Carcinoma: Secondary Analysis of the LUX-Lung 8 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2018 Sep 1;4(9):1189-1197.

3. Jiana H, Hanb YC, Yu YF,et al. Long-term effcacy of afatinib in a patient with squamous cell carcinoma of the lung and multiple ERBB family aberrations: afatinib in ERBB+ lung squamous cell carcinoma.2019.

4. Brahmer J, Reckamp KL, Baas P,et al. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Squamous-Cell Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2015 Jul 9;373(2):123-35.

5. Herbst RS, Baas P, Kim DW,et al. Pembrolizumab versus docetaxel for previously treated, PD-L1-positive, advanced non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-010): a randomised controlled trial. Lancet. 2016 Apr 9;387(10027):1540-1550.

6. Rittmeyer A, Barlesi F, Waterkamp D,et al. Atezolizumab versus docetaxel in patients with previously treated non-small-cell lung cancer (OAK): a phase 3, open-label, multicentre randomised controlled trial. Lancet. 2017 Jan 21;389(10066):255-265.

7. Yang JC, Sequist LV, Zhou C,et al. Effect of dose adjustment on the safety and efficacy of afatinib for EGFR mutation-positive lung adenocarcinoma: post hoc analyses of the randomized LUX-Lung 3 and 6 trials. Ann Oncol. 2016 Nov;27(11):2103-2110.

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