阿法替尼副作用持续时间(一二三代靶向药，肺癌患者怎么选？越新就越好吗？)

在中国，约有36%-48%的非小细胞肺癌患者具有EGFR突变，针对这些患者，一般来说推荐将靶向药作为标准的一线治疗。

同样是 EGFR 突变，有的患者用一代靶向药，而有的人则直接选择三代靶向药。

一代、二代、三代靶向药究竟有什么不同之处，越新就越好吗？

肺癌一二三代靶向药都有哪些？

相比于传统化疗“杀癌一千，自损八百”，靶向药作用更精准，副作用更小，能使用靶向药的患者无疑是幸运的。

但是目前针对肺癌EGFR突变的靶向药有很多，一代、二代、三代都已经获批上市，面对选择，有的患者会有点迷茫。

贴心的海心整理了一个表格，大家看完就能一目了然啦！

看完这个表，那么问题来了：新一代靶向药一定比上一代好吗？

新一代靶向药的问世，通常都是为了解决老一代药物的问题。比如，二代阿法替尼的诞生，就是为了解决一代靶向药的耐药问题。因此新一代靶向药在某些方面一定会优于上一代。

以一代易瑞沙和二代阿法替尼为例，根据2016年欧洲临床肿瘤学会大会公布的数据：一代易瑞沙的中位生存时间为24.5个月，而二代阿法替尼为27.9个月，延长了3.4个月。

而且阿法替尼在抑制EGFR的能力上，也比一代的易瑞沙更强。

但是，虽然延长了中位生存时间，阿法替尼却也存在副作用更大的问题。

与治疗相关的3-4级不良事件，腹泻、皮疹等的发生率，阿法替尼高于易瑞沙（10.6% vs 4.4%）。所以二代阿法替尼虽然可以一定程度上改善耐药的问题，但是仍然达不到理想的临床效果。

于是乎，三代靶向药应运而生。三代靶向药最大的优势是，抑制普通EGFR的能力减弱了不少，所以使用三代靶向药的副作用也更小，患者可以耐受更高的药物剂量，并从中获益。

同时，很多使用一二代靶向药的肺癌患者，在治疗耐药后重新进行基因检测，会出现新的T790M突变，三代靶向药可以很好的解决这一耐药问题。

使用靶向药要按照顺序来吗？

既然二代改善了一代的耐药问题，三代又改善了一二代的耐药问题，那么肺癌患者是不是就应该按照顺序，一代耐药用二代，二代耐药再用三代吗？

在2018年之前，临床上基本都是先用一代药物，耐药之后重新进行基因检测，如果患者存在T790M突变，再使用三代药物。

但是发表在新英格兰医学杂志的FLAURA临床试验，将来自全球的500多名EFGR突变的晚期非小细胞肺癌患者分成两组，一组使用三代靶向药奥西替尼，另外一组则使用一代靶向药。

结果奥西替尼以非常明显的优势获胜，中位无进展生存期为18.9个月vs 10.2个月，延长了8.7个月。

2018年4月，美国FDA正式批准了三代靶向药奥西替尼可以一线用于治疗EGFR突变的晚期非小细胞肺癌患者。目前全球各地区的诊疗指南，也在陆续把奥西替尼推荐为首选药物。

三代靶向药的效果虽然好，但很多患者和家属仍然会考虑到耐药的问题，认为一代一代吃才能更好地延长生存期。

然而理想很丰满，现实却很骨感，实际上一代靶向药耐药后，能继续使用三代靶向药的患者并不多。

临床上，在治疗中一旦发生耐药，肿瘤就会迅速进展，很有可能由于肿瘤进展太快，导致患者没有机会使用三代靶向药。

同样是在FLAURA研究中，结果表明一代靶向药耐药后，只有46%的患者可以进行二线治疗，其中只有43%的患者真正使用了奥西替尼。

所以，目前的研究结果表明，先用三代靶向药是优于一代靶向药的。不过具体使用的顺序，还是要根据患者个人的情况，以及费用问题来选择。

目前国家医保只批准了三代药物的二线使用，也就是说在一、二代治疗失败或耐药后，再使用三代药物，才可以医保报销。

三代靶向药耐药了怎么办？

但是肿瘤治疗总是离不开耐药的问题，一代二代靶向药耐药后，可以进行基因检测选择三代靶向药，那三代靶向药耐药后应该怎么办？

其实三代靶向药耐药的患者中，有一部分患者是可以从免疫治疗中获益的。

目前虽然缺乏有效的前瞻性研究，但多项研究都表明三代靶向药耐药后，部分敏感突变的患者是可以从免疫治疗中获益的。

所以在奥西替尼耐药后，患者可以在医生的指导下尝试使用免疫治疗。

除此之外，很多使用三代靶向药耐药后的患者，在重新进行基因检测后出现了C797S这一新的耐药突变。为了解决三代靶向药的耐药问题，四代靶向药也在研发和临床试验中。

像哈佛医学院研发的EAI045，针对奥西替尼耐药且发生C797S突变的患者可能有效。正大天晴药业研发的TQB3804同样适用于C797S耐药突变的患者，目前也已经进入临床试验阶段。

还有贝达药业研发的BPI-361175、日本一三共株式会社研发的U3-1402等多个第四代靶向药，都正在陆续进入临床试验阶段。

让我们共同期待第四代肺癌靶向药的问世，希望能更好地解决耐药问题，让更多患者从中获益。

【文末互动】

您或者家人有在吃靶向药的吗？有没有出现过耐药的情况？

参考文献：

[1].Soria JC, Ohe Y, Vansteenkiste J, Reungwetwattana T, Chewaskulyong B, Lee KH, et al. Osimertinib in untreated EGFR-mutated advanced non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2018;378(2):113–125. doi: 10.1056/NEJMoa1713137.

[2].Ramalingam SS, Vansteenkiste J, Planchard D, Cho BC, Gray JE, Ohe Y, et al. Overall survival with osimertinib in untreated, EGFR-mutated advanced NSCLC. N Engl J Med. 2020;382(1):41–50. doi: 10.1056/NEJMoa1913662. ​

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