一年一度的全球肿瘤界盛会——美国临床肿瘤学会（ASCO）年会，今年因为疫情于5月29日-5月31日以线上形式举办。大会重磅研究及数据接连公布，肺腾将持续为大家带来第一手资讯和独家解读。

肺癌是我国最常见的恶性肿瘤，10%-15%的非小细胞肺癌患者在初诊时已发生脑转移，在整体治疗过程中，患者脑转移的发生率约50%且驱动基因阳性的肺癌患者脑转移的发生率更高。

肺癌脑转移患者预后差，平均自然生存时间非常短。那么患者发生脑转移后该怎么办？今年的ASCO大会上发表了多项纳入驱动基因阳性的脑转移患者的研究数据，数据究竟如何？一起来看看！

注：内容很多，干货满满，看到最后有收获！

01EGFR

Nazartinib 一线治疗基线脑转移客观缓解率答67%

Nazartinib (EGF816)是一种在研的第三代EGFR靶向药，II期临床研究纳入45例未接受过治疗的晚期EGFR突变非小细胞肺癌患者，其中Exon19缺失突变占56％，L858R突变占40％，其他突变占4％。Nazartinib 剂量为150 mg每天一次口服。

研究结果显示：

1、客观缓解率69%，中位无进展生存期18个月，中位总生存期尚未达到，33个月生存率56%；

2、基线存在脑转移的患者客观缓解率67%，中位无进展生存期17个月，24个月无进展生存率27%；

3、基线无脑转移患者客观缓解率70%，中位无进展生存期未达到，24个月无进展生存率51%。脑转移患者的疗效持久性似乎相对低。

安全性上：

1、最常见的不良反应（所有等级发生率≥20％）：腹泻（47％），斑丘疹（38％），发热（29％），咳嗽和口腔炎（每种各27％），食欲和瘙痒减少（每种各24％） 和痤疮性皮炎（22％）

2、最常见的3/4级不良反应（发生率≥10％）：斑丘疹（5例[11％]；均为3级）和脂肪酶升高（5例[11％]；其中1例4级，未观察到临床胰腺炎）。

Lazertinib治疗T790M突变脑转移客观缓解率54.5%

Lazertinib是一种在研的第三代EGFR靶向药，已进行I/II期临床研究，ASCO虚拟大会报道了临床研究中具有无症状脑转移患者的Lazertinib疗效。

研究纳入了181例EGFR靶向治疗耐药，且具有无症状脑转移患者，86%为T790M突变。结果颅内疾病控制率90.6%，颅内无进展生存期未达到。22例有可测量脑转移病灶的患者，颅内客观缓解率54.5%，疾病控制率90.9%。

181例患者中只有13 例 (7.2%)以脑转移（原来脑转病灶增大或新发脑转）为疾病进展的首个部位。

EGFR靶向治疗+立体定向放疗治疗寡转移总生存期达25.5个月

SINDAS研究设计

SINDAS研究是我国开展的一项III期临床研究，比较EGFR靶向治疗+立体定向放疗和单独EGFR靶向治疗一线治疗EGFR突变寡转移非小细胞肺癌的疗效和安全性。这个研究将寡转移定义为不多于5个转移病灶。

入组患者基线特征

研究纳入133例患者，随机分为靶向组（65例）和靶向+放疗组（68例），靶向+放疗组对所有病灶进行立体定向放疗。

靶向组和靶向+放疗组的中位无进展生存期及总生存期

研究结果显示：

1、靶向组的中位无进展生存期为12.5个月，靶向+放疗组的中位无进展生存期为20.2个月(HR 0.6188 [95% CI 0.3949-0.9697], log rank P< .001)；

2、靶向组的中位总生存期为17.4个月，靶向+放疗组的中位总生存期为25.5个月 (HR 0.6824 [95% CI 0. 4654-1.001], log rank P< .001)。

两组之间的不良反应相似，没有5级或因治疗而死亡。有或没有放疗的3/4级不良反应，包括肺炎（7.3％比2.9％；P > 0.05）和食管炎（4.4％vs. 3.0％P > 0.05）。

02ALK/ROS1

阿来替尼一线治疗ALK融合5年生存率62.5%

ALEX研究数据更新，ALEX研究是阿来替尼对比克唑替尼，一线治疗ALK融合晚期非小细胞肺癌的III期临床研究。

阿来替尼组与克唑替尼组中位总生存期数据

阿来替尼组与克唑替尼组5年生存率数据

各亚组总生存期获益

研究结果显示：

1、目前克唑替尼组的中位总生存期为57.4个月，5年生存率45.5%，中位持续治疗时间10.8个月。而阿来替尼组中位总生存期数据仍未成熟，5年生存率为62.5%，中位持续治疗时间28.1个月；

2、基线存在脑转移的患者，阿来替尼组的死亡风险相比克唑替尼组下降42%（HR= 0.58 95% CI 0.34–1.00)，基线没有脑转移的患者，阿来替尼组的死亡风险相比克唑替尼组下降24%（HR=0.76 95% CI 0.45–1.26)。

阿来替尼组一线治疗耐药后更多接受劳拉替尼（7.2%）作为后续治疗，而克唑替尼组一线治疗耐药后更多接受塞瑞替尼（15.2%）作为后续治疗。

劳拉替尼后线治疗ALK/ROS1阳性脑转移患者有效

来自法国劳拉替尼扩展用药计划的真实世界研究，纳入143例（71.5％）ALK 阳性患者，57例（28.5％）ROS1 阳性患者，多数患者为3线及后线治疗，先前接受过克唑替尼、化疗、脑部放疗，其他二代靶向药。疗效如下表：

劳拉替尼治疗期间脑转移进展，ALK阳性为24 例(34%) ，ROS1阳性为 8 例(23%)。劳拉替尼不良反应与先前的研究一致。

国产TQ-B3139治疗ALK阳性脑转移患者客观缓解率达80%

TQ-B3139是我国自主研发的ALK靶向药，I期临床研究确定了II期临床研究推荐剂量为600mg，每天口服两次。

I期临床研究剂量由50mg〜100mg 每天一次开始，提高到200mg至800mg每天两次，800mg每天两次剂量出现剂量限制性毒性（3级恶心和呕吐）。

研究数据显示：

1、200mg每天两次剂量观察到客观缓解，≥200mg每天两次剂量的客观缓解率和疾病控制率分别为78.0％和89.8％；

2、对于ALK 靶向药初治和耐药患者，客观缓解率分别为78.7％（37/47）和56.3％（9/16）；

3、对于具有可测量的基线脑转移的患者，脑转移的客观缓解率为80.0％（8/10）；

4、≥200mg每天两次剂量的中位无进展生存期为12.2个月，对于ALK靶向药初治患者，中位无进展生存期未达到，6个月无进展生存率74.5%。对于ALK靶向药耐药患者，中位无进展生存期为5.6个月。

安全性方面，33.3％的患者观察到3-4级治疗相关不良反应，前3种常见的治疗相关不良反应为恶心（所有级别为87.3％；3-4级为3.2％），腹泻（84.1％，6.4％），转氨酶升高（65.1％，4.8％）。

03HER2

T-DXd（DS-8201）治疗HER2突变非小细胞肺癌客观缓解率61.9%

T-DXd是一种靶向HER2的抗体耦联药物，目前已经在国外上市，适应症为HER2阳性乳腺癌。

研究设计

入组患者的基线特征

入组患者先前接受的治疗情况

ASCO大会上报道了一项II期临床研究，研究纳入了42例HER2突变晚期非小细胞肺癌患者，这些患者多数（90.5％）接受过含铂化疗，54.8％的患者接受过抗PD-1或–PD-L1治疗，45.2％的患者有脑转移，可以说没太多治疗方法。

研究疗效数据

然而这些难治的HER2突变患者接受T-DXd治疗的客观缓解率高达61.9%，中位无进展生存期14个月，疗效好而持久。

安全性数据

T-DXd的疗效虽好，但不良反应需要注意，52.4％的患者出现治疗相关的≥3级不良反应，其中包括中性粒细胞减少（26.2％）和贫血（16.7％）。5 例(11.9%)患者出现药物相关的间质性肺病，全部为2级。治疗相关不良反应导致25例（59.5％）患者暂停用药，16例（38.1％）患者需要减量用药，10 例（23.8％）患者终止治疗。

04RET

Selpercatinib（LOXO-292）治疗RET融合脑转移客观缓解率93%

近期，美国FDA宣布批准礼来新药Selpercatinib（LOXO-292）上市，用于治疗成人转移性RET基因融合阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。Selpercatinib也成为首个获批上市的RET融合靶向药。

此次获批是基于一项名为LIBRETTO-001的研究，在该项研究中，脑转移非小细胞肺癌亚组（14例可评估疗效）数据显示：

1、Selpercatinib治疗先前接受过治疗的脑转移RET融合非小细胞肺癌的颅内客观缓解率达93%，包括2例(14%)完全缓解，11例(79%)部分缓解；

2、先前未接受过治疗的患者的颅内中位持续缓解时间达15.7个月，先前接受过治疗的患者的颅内中位持续缓解时间为9.5个月，这提示Selpercatinib对脑转移有很强的控制力。

05NTRK

恩曲替尼（Entrectinib）治疗NTRK融合脑转移实体瘤客观缓解率57.9%

汇总分析3项恩曲替尼治疗NTRK融合实体瘤1/2期临床研究数据，纳入74例患者，其中13例非小细胞肺癌。

研究结果显示：

1、客观缓解为63.5%，中位持续缓解时间12.9个月，中位无进展生存期11.2个月，中位总生存期23.9个月；

2、基线无脑转移患者，客观缓解率65.5%，中位持续缓解时间12.9个月；

3、基线脑转移患者，客观缓解率57.9%，中位持续缓解时间6个月。

安全性与先前报道的一致。最常见的≥3级治疗相关不良反应是体重增加（8，7.1％），贫血（8，7.1％）和疲劳（7，6.2％）。

拉罗替尼（Larotrectinib）治疗NTRK融合脑转移实体瘤客观缓解率71%

汇总分析3项拉罗替尼治疗NTRK融合实体瘤临床研究数据，纳入116例患者，其中肺癌占12%，NTRK融合涉及NTRK1（43％），NTRK2（3％）和NTRK3（54％）。78%患者先前接受过全身性治疗。

研究结果显示：客观缓解率为71％（95％CI 62-79）：10％完全缓解，60％部分缓解（2％待确认），16％稳定疾病，9％疾病进展，3％未确定。在有脑转移的患者中，客观缓解率为71％（95％CI 42-92；14例患者中的10例，全部为部分缓解）。

中位持续缓解时间35.2个月，中位无进展生存期25.8个月，中位总生存期未达到。

12％的患者减少了剂量。一例患者（1％）因与拉罗替尼相关的不良反应而终止治疗。不良反应大多为1-2级。

总结+肺腾顾问寄语

驱动基因阳性患者一旦发生脑转移，将对患者的生活质量和生存期产生很大的影响，如何在转移发生时采取及时有效的治疗应对至关重要。

ASCO大会为我们带来了众多药物治疗脑转移的新数据，其中不乏优异的国产药数据，相信在今后，脑转移的非小细胞肺癌患者将会有更多选择，同时，我们也期待更多研究的深入，或单药、或联合，让脑转移患者面对转移更加从容。

| 肺腾顾问寄语：

“血脑屏障影响了药物对脑转移灶（不是脑膜）的治疗”，一个看似有理而实际无根的传说。

早在2009年就有文章用脑增强核磁证实了脑转移瘤与低分化神经胶质瘤血脑屏障效应不明显，电镜也显示血脑屏障结构和功能不完善。2018年柳叶刀杂志更是从免疫治疗对脑转移灶存在一定有效率的角度证实了脑转移的治疗关键不在于屏障。其实长春碱类化疗药与靶向药吉非替尼这种公认的透过血脑屏障能力很差的药物对脑转移仍然部分有效早就明明白白地摆在面前，可是多数人仍然选择性视而不见，教条坚持“入脑优先原则”。

那么，不是这个原因，同一类突变的治疗中，脑转移灶的有效率总是低于原发灶的原因又是什么呢？

首先问问大家，晚期肺癌活检有多少是穿刺脑组织的？寥寥无几。既然活检的组织大部分取自原发灶而非脑转移灶，再问大家，只要基因检测技术有保障，靶向治疗对被活检的病灶有效率高不是理所应当的吗？而不仅仅脑转移灶，骨转移灶、肾上腺转移灶都普遍呈现了与原发灶在治疗中效果不一致的现象，原因只有一个——肿瘤基因的异质性。

这次综合的数据体现了一个独特的现象：多靶点的EGFR三代药物和ALK二代药物，在一线治疗脑转移时，即使面对检测结果单一敏感变异（事实上脑转移是不是一致就未知了）的肺癌的时候，有效率明显高于一代药。

就在去年，当奥希替尼在非亚裔人群中一线战胜一三代序贯，而亚裔二者数据却无差别，于是香港中文大学莫树锦（Tony Mok）教授适时抛出脑转移与共突变（EGFR敏感基因的多个驱动基因存在，以及有TP53突变）应该优先考虑一线直接选择靶点“丰富”的三代药作为治疗首选。

在肿瘤的靶向治疗中，一定严格遵守“靶点是第一决定因素”这个原则，至于位置，不是优先考虑的问题，只有脑膜转移这种“油盐不进”的“怪胎”需要从“入脑”和局部用药这两个方向做考虑。

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