克唑替尼每天只吃一次可以吗(靶向药物怎么样口服最有益)

靶向药物怎么样口服最有益

我在临床工作发现很多患者没有合理的口服靶向药物，吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、奥希替尼及克唑替尼等等小分子激酶抑制剂（SMKIs）作为新型抗癌药物，与传统化疗相比，常能取得更好的疗效，但也带来新的挑战。SMKIs为口服给药，受多种因素影响，SMKIs暴露变异很大，如拉帕替尼与高脂饮食同服，其血浆浓度增加＞3倍，一些特定食物和饮料也会导致食物-药物相互作用（FDIs），一些草药产品可引起草药-药物相互作用（HDIs），FDIs和HDIs均可影响药物血浆浓度，多数患者和医生对可能的FDIs和HDIs以及由此带来的无效治疗或毒性认识不足（见下两图，详见文章最后）。

靶向药物的吸收

胃肠道吸收对SMKIs血浆浓度有着重要影响。进入门脉前，药物须先溶解以便被动扩散通过肠细胞膜，弱碱性药物（如SMKIs）的溶解度很大程度上取决于胃内pH，食物和/或抑酸药物均可增加胃内pH以及餐后胃内pH升高均可降低SMKIs的溶解度和吸收。多数SMKIs为脂溶性，因此与含脂饮食同服溶解更好。此外，食物能增加内脏血流和胆汁分泌，增加胃内和肠内滞留和转运时间，从而增加药物吸收。

除被动扩散外，多种药物转运蛋白对药物的通透性也很重要。有机阴离子和阳离子肽可主动转运SMKIs进入肠细胞，然后再将其转至（或扩散）门脉。P-糖蛋白和乳腺癌耐药蛋白可使药物经肠腔反向输送，对于高被动扩散药物，食物与转运蛋白的相互作用不会产生具有临床意义的暴露改变。多种食物成分和饮料均可抑制P-糖蛋白，圣约翰草则是P-糖蛋白诱导剂，减少药物暴露。

食物-靶向药物相互作用

1.高脂饮食-靶向药物

高脂研究餐热量800-1000 kcal，其中500–600 kcal来自脂肪，250 kcal来自碳水化合物。与高脂餐同服，12个SMKIs可产生具有临床意义的Cmax和AUC增加，3个SMKIs的Cmax和AUC减少29%～51%（阿法替尼、达拉非尼和索拉非尼）。与禁食相比，治疗剂量的SMKIs与高脂、中脂或低脂饮食同服，Cmax和AUC都会发生变化，但17个SMKIs与食物同服时AUC不受影响，brigatinib、encorafenib、芦可替尼、tivozanib和曲美替尼与高脂饮食同服时Cmax降低＞20%，但对AUC无影响。

2.中脂和低脂饮食-靶向药物

中脂研究餐热量是高脂餐的一半，脂肪热量约150 kcal。不同研究中低脂餐的一致性较差，但通常脂肪热量＜100kcal。与高脂饮食类似，中脂饮食与SMKIs同服对阿昔替尼和索拉非尼不会产生有临床意义的FDIs，8种SMKIs与低脂饮食同服缺少有临床意义的FDIs。目前只知道SMKIs与高脂饮食同服才发生FDIs，对SMKIs与中脂或低脂饮食同服还需进一步研究，以改善患者舒适度或减少药物剂量和花费。SMKIs与高脂饮食同服如不发生FDI，则不需要对低脂饮食的FDI做进一步研究。

3.常规推荐

FDI引起的Cmax或AUC改变可能会改变药物毒性和疗效。进食建议应遵循最佳疗效和最低毒性相结合的原则：食物大大减少SMKIs暴露时，患者应在禁食时服用SMKIs；食物不影响SMKIs的AUC时，患者可自选SMKIs是否与食物同服；食物不影响SMKIs耐受性，但却大幅增加SMKIs暴露时，应给出平衡后的建议；当FDIs 增加SMKIs暴露时，只有确认安全性后，SMKIs才可与食物同服。一些SMKIs的药代动力学参数（如AUC或血浆谷浓度）与生存或治疗反应具有相关性，此时SMKIs的个体化治疗应以频繁监测SMKIs血浆浓度为基础。当血浆浓度低于治疗阈值时，建议食物与SMKIs同服。

特殊推荐

所有SMKIs与高脂饮食同服时，Cmax和AUC都会发生相对变化（图1）。FDA和EMA建议：灰色区域的SMKIs可与食物同服或不同服，灰色区域外SMKIs不能与食物同服，但有些SMKIs的FDA和EMA建议不符合上述原则。

（1）吉非替尼、伊布替尼和维莫非尼

上述三种药物的食物效应显著，但FDA和EMA却建议既可与食物同服也可不与食物同服（表1）。特别是维莫非尼，高脂饮食增加Cmax150%、AUC400%，考虑到维莫非尼血浆浓度与总生存和CTCAE≥2级皮疹相关，因此达到最低毒性的有效暴露非常重要。然而根据目前建议，14%患者达不到有效血浆谷浓度。维莫非尼与食物同服可降低49%的患者间暴露变异，因此我们建议维莫非尼与食物同服，但应注意≥2级皮疹的发生，治疗药物监测可用于确定禁食状态下具有治疗作用的药物浓度。尽管伊布替尼的完全性靶受体结合为暴露依赖性，但目前并无确凿的暴露-毒性关系，因此我们建议伊布替尼与食物同服。吉非替尼拥有适度的FDI（Cmax增加32%，AUC增加37%），这可能是建议自由进食的原因。

（2）阿来替尼、博舒替尼和瑞戈非尼

虽然阿来替尼、博舒替尼和瑞戈非尼受FDI影响，目前建议是与食物同服。阿来替尼注册研究中，其与食物同服的副作用与禁食时无异，因此阿来替尼应与食物同服。治疗剂量下，博舒替尼与食物同服的耐受性更好，与食物同服可减少博舒替尼胃肠道不良事件。EMA建议瑞戈非尼与低脂饮食同服，这样可更好地暴露于瑞戈非尼活性代谢物，然而缺少相关毒性数据报告，因此我们不赞同瑞戈非尼与低脂饮食同服。理论上，当药物吸收和全身暴露增加时，具有胃肠毒性的胃肠道药物残留分数降低。对于SMKIs，耐受性更多取决于局部不良事件而非全身不良事件，因此FDIs可同时优化疗效和降低毒性。

（3）伊马替尼、nintedanib和曲美替尼

虽然吸收不受进食影响，但目前建议却是伊马替尼和nintedanib与食物同服，由于两种SMKIs的毒性数据均缺乏，因此我们建议根据患者喜好决定服药时进食或是不进食。虽然食物不影响曲美替尼的AUC，FDA和EMA却建议空腹服用曲美替尼，我们认为曲美替尼无FDI，所以服用时无需考虑进食。

（4）拉帕替尼

拉帕替尼的多剂量FDI研究表明，进食高脂食物1h后服用拉帕替尼，FDI并无预期外毒性，与低脂饮食相似。根据结果外推，我们建议拉帕替尼与低脂饮食同服，治疗HER2阳性乳腺癌时，拉帕替尼可与卡培他滨合用。

（5）塞瑞替尼和帕唑帕尼

FDIs对塞瑞替尼和帕唑帕尼暴露有很大影响。多剂FDI研究比较了禁食时标准SMKIs剂量与食物低剂量SMKIs同服时的暴露情况，与禁食时塞瑞替尼标准750mg剂量相比，低脂饮食塞瑞替尼600mg可致更高暴露，但无临床相关性，低脂饮食塞瑞替尼450mg与禁食750mg时的暴露相同，但胃肠毒性较低，较少发生减量，总体反应率、疾病控制率和治疗反应时间等治疗有效性指标的结果一致。2019年一项研究显示，低脂饮食帕唑帕尼600mg的暴露与禁食时帕唑帕尼800mg的暴露和毒性相似（AUC增加9%）。这项研究中，68%患者更喜欢服药同时进食，但FDA建议这两种SMKIs不与食物同服，EMA建议是随食物吞服塞瑞替尼450mg，或空腹服用帕唑帕尼750mg。考虑到较低剂量塞瑞替尼和帕唑帕尼更好的耐受性和经济效益，SMKIs（塞瑞替尼450mg和帕唑帕尼600mg）均可与低脂饮食同服。

并非所有患者均能根据推荐服药，如有些患者不能进食或有特殊饮食习惯，SMKIs与食物同服也很复杂，因此凡是可不进食的SMKIs均建议禁食。建议与食物同服的SMKIs（最大暴露），塞瑞替尼和帕唑帕尼可通过将剂量调整至初始注册剂量是一种选择（表1）。阿来替尼和博舒替尼在无进食时的疗效数据缺乏，应考虑其他给药途径或替代治疗。目前伊布替尼、拉帕替尼和维莫非尼说明书并未强制与食物同服，因此不与食物同服是安全的。另外一些SMKIs应考虑治疗药物监测以监控稳态暴露和剂量优化。

特殊食物、药物等

1.西柚、石榴、杨桃中的柚苷、呋喃香豆素类和类黄酮化合物柑桔素等成分

西柚被认为是肠道和肝脏CYP3A4的强抑制剂，通过P-糖蛋白转运体促使药物外流。此外，西柚黄酮（柚皮苷）抑制转运子OATP1A2摄取，降低药物的生物利用度。能相互作用的西柚化合物浓度在物种间的高度变异造成研究的不便，结果应谨慎解释。一般而言，一个西柚或≥200ml西柚汁可导致药物浓度上升。与西柚汁同服主要是抑制肠道CYP影响吸收，长期（非伴随）食用西柚主要是抑制肝脏CYP代谢，二者并不相同。人体内舒尼替尼研究或大鼠体内索拉非尼研究均显示长期食用西柚并无显著的FDIs。已知对SMKIs生物利用度有影响的CYP诱导和抑制化合物见表4，其他食品和饮料也可对SMKIs生物利用度产生影响。

2.糖皮质激素、利福平、异烟肼、苯妥英、卡马西平、巴比妥类、雷尼替丁、埃索美拉唑圣约翰草等

与西柚相反的是，有些药物成分则能够诱导CYP3A4酶的产生，导致CYP3A4酶含量过高，靶向药代谢速度过快，药物在体内停留的时间过短、浓度过低，靶向药还没来得及对肿瘤产生抗癌作用，就被代谢掉了，使得靶向药的疗效大打折扣。这些药物包括糖皮质激素、利福平、异烟肼、苯妥英、卡马西平、巴比妥类、圣约翰草等。因此服用靶向药物期间，尽量避免同服以上药物。若确实需要以上用药，则建议两药的服用时间至少间隔2小时。胃内pH值的波动对于靶向药物的吸收也有一定的影响，使用雷尼替丁、埃索美拉唑等使胃内pH升高的药物都会降低靶向药的疗效。所以在服药期间要尽可能避免同服以上药物和食物。

3.饮料

多数饮料为低pH值和高含糖量，由于可乐的磷酸成分，其酸性足以克服厄洛替尼和质子泵抑制剂的药物-药物相互作用。多数苏打水、水果和能量饮料的平均pH值＜4，适合相似的研究。假设厄洛替尼具有亲脂性，研究未发现乳脂与厄洛替尼间存在FDI，因此厄洛替尼与牛奶同服安全。此外，大鼠体内绿茶提取物能导致厄洛替尼、拉帕替尼和舒尼替尼的FDI，AUC降低51%～74%。因此我们建议SMKIs治疗期间避免使用绿茶提取物，直至证明其对人体安全。有些癌症患者不能用水送服SMKIs，此种情况下虽然只有尼洛替尼用一茶匙无脂酸奶或苹果酱送服药物被证明安全，但我们将这些结果外推到所有SMKIs。

肺癌靶向药物

1、吉非替尼：每日1次，每次0.25g（1片），空腹或与食物同服。无法整片吞服时，可压碎搅拌至完全分散（约15分钟），即刻饮下药液，以半杯水冲洗杯子饮下洗液。

2、厄洛替尼：每天1次，每次150mg（1片），至少在饭前1小时或饭后2小时服用，食物可显著提高生物利用度。出现不良反应必须减量时，每次应当减少50mg。

3、埃克替尼：每天3次，每次125mg（1片）。空腹或与食物同服，高热量食物可能明显增加药物的吸收。如果出现不可耐受的皮疹、腹泻等不良反应，可暂停（1-2周）用药直至症状缓解或消失，随后恢复每天3次，每次125mg（1片）的剂量。

4、奥希替尼：每天1次，每次80mg。根据个体安全性和耐受性，可暂停用药或减量，如果需要减量，则减至40mg，每日1次。

5、克唑替尼：每日两次，每次250mg，口服，胶囊应整粒吞服。对于无需透析的严重肾损害患者，推荐剂量为250mg，每日一次。若漏服一剂，则补服漏服剂量的药物，除非距下次服药时间短于6小时。如果在服药后呕吐，则在正常时间服用下一剂药物。

6、塞瑞替尼：每日1次，每次450mg，若治疗期间发生呕吐，不应补服额外剂量，要继续维持下次计划剂量。若治疗过程需要下调剂量，应以150mg的下调幅度逐渐减少本品的日剂量，对于无法耐受每日随餐服用150mg剂量的患者应停药。

7、阿来替尼：每日2次，每次600mg，口服，若漏服一剂，则补服漏服剂量的药物，除非距下次服药时间短于6小时。如果在服药后呕吐，则按计划服用下一剂药物。若治疗过程需要下调剂量，应以150mg的下调幅度逐渐减少本品的日剂量，对于无法耐受每日随餐服用300mg剂量的患者应停药。

附：可以对肺癌靶向药效产生影响的药物名单

阿扎那韦、克拉霉素、茚地那韦、利托那韦、酮康唑、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、泰利霉素、醋竹桃霉素、伏立康唑、利福布汀、利福喷丁、苯妥英、卡马西平、苯巴比妥、圣约翰草、阿司咪唑、西沙比利、环孢素、麦角胺、芬太尼、匹莫齐特、奎尼丁、他克莫司、阿芬太尼、西罗莫司、雷尼替丁（H2受体阻滞剂）、埃索美拉唑等。

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