在中国，作为致癌驱动基因改变，ROS1重排（也称为ROS1融合阳性）大约占晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的2％~3％。其中，以年轻的、非吸烟的肺腺癌患者为主。

本文描述了三个在一线和后线治疗中接受克唑替尼、恩曲替尼和/或劳拉替尼治疗的晚期ROS1重排肺癌病例，以分析支持目前在临床中使用ROS1-TKIs的证据。

案例一

一位72岁的白人男性，长期吸烟史（<5包年），在表现为慢性干咳后被诊断为局部晚期肺腺癌（肺门、纵隔和同侧锁骨上淋巴结）。

原始肿瘤活检的FISH阳性显示ROS1基因重排（37.5%）。因此，患者开始进行同步放化疗，控制疾病21个月。其后在追踪影像时发现肺部疾病复发，并行右上叶楔形切除及右中叶切除。

在本次肿瘤标本中，经FISH和NGS 检测发现存在ROS1基因重排，具体为SLC34A2外显子13和ROS1外显子34的融合转录本。

术后随后随访15个月，影像学检查未发现复发迹象。不幸的是，最终还是观察到局部和远端胸腔内和淋巴结疾病的进展，未显示颅内转移的证据。

右侧腋窝淋巴结活检显示肺腺癌伴NGS检测显示SLC34A2-ROS1融合、CDKN2A缺失和TET2P1617fs86突变。

基于这些发现，患者开始接受克唑替尼（每次250mg，每日2次）作为一线治疗。2个月后随访扫描显示疾病负担明显减轻。

由于疲劳、胃肠道紊乱（腹泻和便秘交替）、下肢水肿、食欲下降和睾酮水平低等与治疗相关的不良反应，克唑替尼的剂量减少到每日250mg。疾病持续缓解，并在24个月内得到控制。

案例二

一位60岁女性，无吸烟史，有心房颤动史，因严重的呼吸急促和咳嗽被诊断为左下叶肺腺癌。影像学检查未发现与胸腔外转移性疾病有关的结果。然而，脑成像显示8个颅内病变与转移性疾病一致。患者立即接受了姑息性立体定向放射治疗。

肿瘤NGS检测发现存在CD74-ROS1融合基因。由于恩曲替尼有已知的中枢神经系统活性，患者开始每天服用600mg的恩曲替尼。患者的呼吸道症状很快就消失了，并且在仅一周之后的CT成像显示了显著的反应。

在接下来的三个月里，患者时常出现与恩曲替尼相关的不良反应，如头晕、步态不稳和腹泻。由于脑部影像学随访显示病情稳定，无新发/进展性病变。因此，恩曲替尼的剂量减少到每日400mg，不良反应有所改善。影像学检查显示对治疗有持续的反应，自开始使用恩曲替尼以来已经持续了五个月。

案例三

一名32岁的西班牙裔男性，既往有吸烟史（<1包年），因严重的干咳和呼吸急促被诊断为晚期肺腺癌，并在双肺和腋窝均有转移。FISH检测到67.5%的细胞发生ROS1基因重排。

患者开始接受克唑替尼250mg作为一线治疗，每日2次，治疗持续了44个月。在之后的影像随访中，发现原发右下叶肿块生长并有新的淋巴管扩散，同时出现临床恶化，咳嗽和不适加重。肿瘤活检证实为腺癌，无组织学改变。

肿瘤再次活检检测显示已知的EZR-ROS1融合基因，并有ROS1-S1986F获得性耐药突变。因此，患者换用劳拉替尼，剂量为每日100mg。在两个月内，患者报告了呼吸系统症状的主观改善，影像学证据表明治疗后随访成像显示完全缓解（CR）。

劳拉替尼治疗后伴有体重增加、代谢紊乱（血脂异常、糖化血红蛋白升高）、疲劳、精神错乱和抑郁。因此，劳拉替尼剂量减少到每天75mg，随后再次减少为每天50mg，不良反应得以改善。并且，使用他汀类药物用于治疗高脂血症。在开始使用劳拉替尼13个月后的最近一次随访中，影像学检查显示对治疗有持续的反应。

图注：三例ROS1重排NSCLC患者的影像变化

结论

在一线治疗中选择克唑替尼还是恩曲替尼取决于颅内转移的存在以及这些TKIs在特定卫生保健系统中的可用性。

如果一线使用克唑替尼或恩曲替尼耐药后，特别是如果克唑替尼/恩替替尼耐药是由除ROS1-G2032R突变外的靶向耐药介导的，对于二线治疗，要么使用劳拉替尼，要么使用正在开发的或新的药物进行临床试验。

一旦所有的靶向治疗方法已经用尽时，可以使用铂偶联化疗，特别是在这些主要是肺腺癌组织的病例中使用培美曲塞。在多个ROS1重排NSCLC的回顾性研究中，铂联合培美曲塞与高客观缓解率（ORR）（40%~60%）相关。

免疫检查点抑制剂（ICIs）在TKI耐药环境中的作用仍有待确定，无论是单药治疗还是联合化疗。一些系列研究表明，在这些低吸烟暴露的患者中，ICIs的活性有限。

总之，对于ROS1重排NSCLC患者，合理使用全身治疗（主要以口服多靶点ROS1~TKIs的形式）可以延长大多数患者的生存期。

参考来源：

https://pdfs.semanticscholar.org

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